30例肾病综合征治疗方案的用药评价

 林慧,主任药师,现任海南省人民医院药学教研室主任。参加完成省自然科学基金、省卫生厅科研项目11项。出版专著有《有机合成基础》、《疑难疾病诊治释析与进展》和《药物超说明书使用循证评价》。在《中国药房》、《中国医院药学杂志》、《临床合理用药杂志》、《中草药》、《中国实用儿科杂志》、《儿科药学杂志》、《中国药师杂志》、《海南大学学报(自然科学版)》和《海南医学院学报》等专业刊物发表论文31篇。
 


肾病综合征是由于肾小球滤过膜对血浆蛋白的通透性增高、大量血浆蛋白自尿中丢失而导致一系列病理生理改变的一种临床综合征,以大量蛋白尿(>3.5 g/d)、低白蛋白血症(人血白蛋白<30 g/L)以及不同程度的水肿、血脂异常为主要临床特征。根据病因不同,可分为原发性和继发性。
肾病综合征治疗的目标是:争取尽早完全缓解,维持长期完全缓解,减少各种并发症,保护肾功能,提高患者远期存活率。笔者回顾性分析我院肾内科30例肾病综合征治疗用药的方案,以了解目前肾病综合征的主要用药趋势,评价其用药合理性,现报道如下。

用药情况
1  对症治疗——利尿消肿
30例患者入院前都有不同程度的水肿——颜面部水肿、四肢水肿等。除有1例患者症状较轻未使用利尿剂外,其他患者治疗如下:

(1)16例单用袢利尿剂静脉滴注或口服给药。首选药物是托拉塞米,其他为呋塞米和布美他尼片。
(2)13例采用了扩容利尿剂:低分子右旋糖苷葡萄糖注射液+托拉塞米或呋塞米。
经过积极的利尿治疗,21例患者水肿基本消退,症状缓解;7例水肿稍好转出院后继续治疗;1例无效自行出院。
2  主要治疗——抑制免疫与炎症反应
我院30例患者的抑制免疫和炎症治疗情况如下:
(1)2例患者单用雷公藤多苷。其中1例考虑原发性肾病综合征,因患者存在严重骨质疏松及股骨头坏死,无法行激素治疗,选用了雷公藤多苷抗免疫治疗。
(2)7例患者单用糖皮质激素治疗。7例患者均为首次诊断为肾病综合征的患者,选择标准激素法治疗, 即:甲泼尼龙40 mg/d。
(3)22例患者使用糖皮质激素和免疫抑制剂联合治疗,其中8例甲泼尼龙+吗替麦考酚酯,3例患甲泼尼龙+环孢素,2例甲泼尼龙+他克莫司,2例泼尼松+雷公藤多苷;其余5 名患者为三联用药,2例甲泼尼龙+ 吗替麦考酚酯+雷公藤多苷,2例甲泼尼龙+雷公藤多苷+来氟米特,1例甲泼尼龙+吗替麦考酚酯+环孢素。
典型病例一
患者一,肾穿刺活检病理结果:局灶节段硬化性(FSGS)肾小球肾炎。该患者一直规律服用激素,但症状频繁复发,且曾使用环孢素治疗后肾功能一过性恶化。根据患者病史,属于难治性FSGS,治疗上建议激素联合免疫抑制剂治疗。与患者沟通后,治疗方案为维持半量激素治疗的基础上加用吗替麦考酚酯(0.75 g bid)进行联合治疗。治疗2周后症状稳定,带药出院。
典型病例二
患者二,肾病综合征诊断明确,起病以来反复复发有4次,既往使用激素不规律,考虑为难治性肾病综合征。此次入院治疗,考虑可能使用激素效果会欠佳,采用联合使用免疫抑制剂的治疗方案:甲泼尼龙(40 mg qd)+环孢素(100 mg bid)。患者服药1周后症状稍有缓解,监测环孢素血药浓度在100~150 ng/ml范围内。
3  预防并发症——改善微循环,抗凝及溶栓治疗
(1)10例患者使用前列地尔+疏血通。
(2)其他患者用药情况:单用肾康注射液,单用红花注射液,中药注射剂与前列地尔连用等。其中有两例患者为二联中药注射剂用药,具体为1例肾康与丹参川芎嗪联用,1例肾康与红花联用。
除了以上的治疗方案,临床上还使用了抗血小板药物,低分子肝素钙等抗凝治疗,对于血液高凝状态严重或已出现血栓的患者,还积极使用尿激酶等药物进行溶栓治疗。
4  其他治疗
肾病综合征的患者除了对症治疗、主要的免疫抑制治疗及预防血栓栓塞之外,还有其他的对症处理,如降脂治疗、控制血压、降低蛋白尿等。
降脂药常选择HMG-CoA抑制剂如阿托伐他汀钙、氟伐他汀等。常用ACEI 和ARB来控制血压和降低尿蛋白,如福辛普利钠、贝那普利、缬沙坦和氯沙坦等。
临床上,常给予肾病综合征的患者百令胶囊口服辅助治疗以保护肾脏。

用药评价
1  利尿消肿
肾病综合征时,低蛋白血症、血浆胶体渗透压下降,使水分从血管腔内进入组织间隙,是造成肾病综合征水肿的基本原因。
中华医学会肾脏病学分会2013年学术年会上,有专家做了《肾病综合征的合理利尿消肿治疗》的主旨报告。报告中提到合理使用利尿剂,临床上常将口服氢氯噻嗪及氨苯蝶啶作为“基础”利尿治疗,但是效果常很差,一方面这些药物的利尿作用弱,另一方面肾病综合征时肠黏膜水肿会影响它们的吸收。所以肾病综合征患者欲获得良好的利尿效果常需要静脉应用袢利尿剂,如呋塞米、布美他尼及托拉塞米。另外,较多的临床疗效研究显示,托拉塞米注射液治疗肾性水肿可有效提高临床疗效。
有些患者因有效血容量不足单用袢利尿剂没有起效,同时输注胶体液扩容,利尿剂才能充分起效。值得注意的是,选用渗透性利尿剂前需评估患者的尿量,若是少尿(尿量<400 ml/d)的NS患者,应慎用此类药物, 以免肾小管损坏导致急性肾功能衰竭。
2  抑制免疫与炎症反应
肾病综合征是免疫介导性炎症疾病,应用激素和免疫抑制剂治疗肾病综合征可以有多种治疗方案,原则上应以增强疗效的同时最大限度地减少副作用为宜。2014年的专家共识针对不同的病理类型提供了相应的免疫抑制剂的治疗方案参考。医师应结合患者临床病理类型、年龄、肾功能和有否相对禁忌证等制定个体化治疗方案。
(1)由于甲泼尼龙比泼尼松具有以下药理学特性和优点:①脂溶性增加,使其分布更大,具有更好的组织穿透性。②甲泼尼龙无需肝脏代谢可直接发挥作用,较其他中效糖皮质激素抗感染作用强。③甲泼尼龙的血浆蛋白结合率稳定不变,游离药物与剂量呈线性关系。④甲泼尼龙的血浆清除率稳定,不会随时间的延长而增加,而泼尼松的血浆清除率随着用药时间的延长而明显增加,因此长期用药时泼尼松有效血药浓度下降。因此,我们的治疗方案中优先选用甲泼尼龙。
根据糖皮质激素使用原则,我
院治疗上遵循激素治疗“起始足量,缓慢减量,长期维持”,以起始8周为观察点,根据患者的激素治疗反应调整新的剂量,逐步减量,直到最小量长期维持。
(2)免疫抑制剂使用上也遵循了指南、相关共识的原则,吗替麦考酚酯、钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)、雷公藤多苷和来氟米特在长期的临床用药和疗效分析中,都显示出了对治疗原发性肾病综合征、难治性肾病综合征有很好的临床疗效。在制定治疗方案时根据患者的病情,激素服用反应及病理类型选择免疫抑制剂。
3  改善微循环,抗凝及溶栓治疗
肾病综合征的常见病理生理改变是血液呈高凝状态,使得这类型的患者容易发生血栓及栓塞并发症,血液高凝状态是直接影响肾病综合征治疗效果和预后的重要因素。另外肾病综合症的患者首选使用糖皮质激素抗炎,从而可以刺激血细胞生成,促进血小板凝集、并有加重血脂异常、水钠潴留等副作用。因此改善肾脏微循环、抗凝在肾病综合征的治疗中是至关重要的。
现有的临床疗效分析证实了前列地尔和疏血通两者之间药理作用协同, 可以很好的抗血小板黏附、聚集,降低血液黏度,改善肾血管微循环。疏血通为中药地龙和水蛭提取物具有抗凝、抑制血小板黏附与聚集,降低血纤维蛋白原,降低血黏度,提高血细胞变形能力,调整内皮功能,改善微循环等药理活性。前列地尔是一种天然的前列素类物质,可以改善血液动力学和流变学,可通过抑制血管平滑肌细胞的游离钙浓度,抑制血管交感神经末梢释放去甲肾上腺素,使血管平滑肌舒张,改善微循环。
肾康注射液是由中药大黄、黄芪、丹参、红花组成的复方制剂。可活血化瘀,改善肾脏微循环,还可消除水肿,减轻蛋白尿,在肾病综合征患者治疗中使用,利于改善患者病情,也利于减少并发症及利尿剂和抗凝剂的使用。故此,前述用药情况中1例肾康加丹参川芎嗪和1例肾康加红花注射液的二联中药注射剂使用是不适宜的。注射剂中主要中药成分重复叠加使用,造成中药成分的过度使用,这样对于患者治疗上是否有很好的协同意义还没有临床疗效研究显示。单从对患者缓解病情的情况上考虑,过度的用药,患者的输入液体量增加了,对于需利尿消肿的患者来说,增加了他们的负担。所以,临床上适度使用肾康等中药注射剂可以活血化瘀、改善血液黏度,还有降低尿蛋白、保护肾功能等作用。
4  其他治疗
降脂治疗:根据患者的血脂异常情况选择药物,大多数患者以胆固醇升高为主,选择HMG-CoA抑制剂。我院中常用的药物阿托伐他汀钙和氟伐他汀。
血压控制:对于肾病综合征的患者需要严格控制血压,降压的靶目标应低于130/80 mmHg,ACEI/ARB能有效控制血压、降低蛋白尿,延缓肾功能衰竭进展等。对于血压正常的肾病综合征患者使用ACEI或ARB,是因为ACEI/ARB 不仅可以阻断肾素-血管紧张素系统及降低肾小球灌注压而减少尿蛋白,而且可以通过非血流动力学因素而降低蛋白尿,并且对肾脏有一定的保护作用。值得注意的是,当患者肌酐值>265 μmol/L时应综合考虑是否继续使用ACEI/ARB类药物。常用的药物有ACEI类贝那普利、福辛普利和卡托普利,ARB类缬沙坦、氯沙坦钾等。
中药辅助治疗:百令胶囊,是采用生物工程方法分离的冬虫夏草的菌丝,冬虫夏草不仅具有提高血清免疫球蛋白(IgG)的作用,能增强免疫力,预防感染,防止肾病综合征的复发,而且能够抑制肾小球上皮下免疫复合物的形成,维护肾小球基膜负电荷屏障,从而使蛋白尿明显减少。百令胶囊具有保护肾功能和免疫调节的作用,能增强肾病综合征患者的抵抗能力,减少蛋白尿,对抗或减轻激素的不良反应。
本文回顾的30例肾病综合征的患者用药方案,在药物的选择上,基本遵循指南和专家共识的推荐意见, 给每例患者制定了相符的治疗方案。患者出院时医师和药师嘱咐患者定期随诊监测相关指标,并对环孢素和他克莫司进行了血药浓度的监测,以随时调整剂量。除了西药的治疗,还联合了一些中药制剂辅助治疗,如肾康注射液改善微循环,百令、肾康宁护肾、降蛋白尿等。30例患者经过积极的治疗,有25例好转出院,其他患者因个人原因自动出院。我院的治疗方案以西药对症治疗为主,中药治疗为辅,科学合理地制定个体化用药方案,有效缓解肾病综合征患者的病情。